De modo geral, os AINEs podem interagir com um grande número de medicamentos por serem de uso frequente por exemplo:

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- Medicamentos anticoagulantes como, por exemplo, aspirina (ácido acetilsalicílico);

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- Fármacos anti-hipertensores - inibidores da enzima conversora de angiotensina (como o captopril), beta-bloqueadores  (como o atenolol), antagonistas dos receptores da angiotensina II (como o losartan);

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- Lítio: Os AINEs geralmente diminuem a depuração renal do lítio resultando no  aumento do seu nível plasmático e consequente toxicidade. A doentes que estejam a tomar lítio e lhes seja prescrito ibuprofeno, deve-se recomendar a monitorização rigorosa dos níveis de lítio.

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- Metotrexato: .Se houver necessidade de administrar estes dois fármacos em conjunto, pode haver um aumento significativo do nível plasmático do metotrexato e consequente aumento da toxicidade.

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- Glicósidos cardíacos: O ibuprofeno pode aumentar a insuficiência cardíaca, diminuir a taxa de filtração glomerular, e elevar os níveis plasmáticos destes glicósidos.

- Ciclosporina: aumento do risco de toxicidade renal.

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- Ginkgo Biloba: aumento do risco de hemorragia.

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-Mifepristona: o ibuprofeno pode diminuir o seu efeito.

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- Quinolonas: risco aumentado de convulsões.

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-Tacrolímus: possivel aumento de toxicidade renal.

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-Zidovudina: aumenta o risco de toxicidade a nível hematológico. Em doentes hemofílicos existe mesmo um risco aumentado de hematomas.

    Foi observado ainda que a administração de antiácidos diminui a absorção dos AINEs e o álcool aumenta a irritação e sangramentos gástricos.